L’inquiétant spectre des bactéries miroirs
Les « bactéries miroirs », des organismes hypothétiques, pourraient-elles ravager le monde si les biologistes parvenaient à les créer ? Faut-il interdire absolument toute recherche en ce sens ? Un collectif de trente-huit scientifiques a appelé à un débat mondial dans le journal « Science ». Revue de détail d’un scénario apocalyptique.
Tout a commencé par un banal accroc, passé inaperçu, dans une combinaison de protection. Quelques jours plus tard, un premier chercheur tombe malade. Puis un autre. Tous deux sont placés à l’isolement. Pourtant, rapidement, l’infection s’étend, devient épidémie. Une bactérie est identifiée, mais les médecins restent impuissants à la combattre. Les antibiotiques sont sans effet, ni aucun autre traitement. Les premiers morts sont enregistrés. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) déclare l’urgence sanitaire mondiale. D’autant que les animaux commencent eux aussi à succomber au même mal : bétail, chiens et chats, oiseaux, amphibiens… En retrouvant le pathogène dans les eaux usées, les chercheurs retracent le chemin emprunté par l’agent infectieux. Des excréments humains ont contaminé l’eau. Les insectes, infectés à leur tour, se sont chargés de répandre le mystérieux mal partout où ils se posaient, sur les animaux, mais aussi les plantes, les sols. C’est désormais une crise systémique globale qu’affronte la planète, dont personne ne sait où elle s’arrêtera.
Ce récit catastrophe n’est pas né dans la tête d’un scénariste d’Hollywood. Il nous a été suggéré par Vaughn Cooper, professeur de biologie à l’école de médecine de l’université de Pittsburgh (Pennsylvanie), sommité de la biosécurité et prochain président de la Société américaine de microbiologie. Avec trente-sept autres personnalités du monde des sciences, parmi lesquelles deux Prix Nobel, il a lancé, le 12 décembre 2024, dans la revue Science, une alerte à destination de toute la communauté scientifique.
Dans quelques dizaines d’années, nous serons capables de créer un pathogène susceptible d’« éliminer la vie sur Terre », résume David Relman, professeur d’immunologie à l’université Stanford (Californie), cosignataire de l’appel. Membre fondateur du Conseil consultatif scientifique national pour la biosécurité, il a conseillé plusieurs administrations américaines. « Des menaces sanitaires, j’en ai étudié pendant toute ma carrière. Mais un problème de cette amplitude et de cette intensité, je crois que nous n’y avons jamais été confrontés », dit-il.
Cette menace a un nom : la bactérie miroir. Un organisme aujourd’hui inexistant que nous, humains, pourrions bientôt créer, et qui s’affranchirait des principes mêmes du vivant.
Parmi ces principes, il y a le fait que le vivant sur Terre a choisi de ne travailler qu’avec un seul type de molécules. Ou plus exactement avec une seule des deux configurations géométriques de molécules possibles. Une vraie particularité. En effet, hors du vivant, sucres, alcools, acides aminés, protéines, quelle que soit leur forme dans l’espace – pyramide, hélice, feuillet… – présentent deux configurations, images l’une de l’autre dans un miroir, comme la main droite est le reflet de la main gauche. Or, main droite et main gauche ne sont pas identiques : un gant droit ne couvre pas les cinq doigts de la main gauche. Idem pour les molécules, il en existe des « droites » et des « gauches ».
Un « nouveau monde » est possible
C’est Louis Pasteur qui, au milieu du XIXe siècle, a découvert cette propriété des molécules, appelée « chiralité », du grec « kheir » signifiant « main ». Il a observé que des cristaux d’acide tartrique, résidu de la fermentation du vin, faisaient tourner la polarisation de la lumière dans le sens des aiguilles d’une montre ou à l’inverse, en fonction de leur configuration tridimensionnelle.
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Sauf que la nature a évolué pour ne pas être ambidextre. Ainsi, tous ses sucres sont « droits », toutes ses protéines sont « gauches », tous les ADN, support de l’hérédité, sont « droits ». Leurs reflets ont disparu. Disparition qui est une propriété capitale tant, chez les molécules, la forme détermine le fond. Ainsi, un extrait de carvone artificielle peut sentir la menthe ou bien le carvi, selon que la molécule est droite ou gauche. Pire, un médicament, la thalidomide, prescrit contre les nausées des femmes enceintes dans les années 1950, a été retiré en 1961, car il causait des malformations chez les nouveau-nés. Le responsable était l’une des deux formes du principe actif, la droite. « Toute interaction entre molécules dépend de la chiralité », résume Jack Szostak, Prix Nobel 2009 de physiologie ou médecine, l’un des trente-huit signataires. Visionnaire, Louis Pasteur s’interrogeait déjà, en 1860 : « Qui pourrait prévoir ce qu’il se passerait si la cellulose droite devenait gauche ? Si l’albumine du sang, aujourd’hui gauche, devenait droite ? », avant d’ajouter : « Peut-être qu’un nouveau monde se présenterait à nous. »
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Et c’est ce nouveau « monde », ce second arbre de la vie même, que certains biologistes voudraient bien créer de toutes pièces.
Leurs motivations sont diverses. Jack Szostak tente de résoudre le mystère de l’homochiralité sur Terre, cette disparition du reflet du vivant. Le miroir a-t-il été cassé dans les astéroïdes ? Ou bien plus tard, sur Terre, au milieu des océans, là où l’on soupçonne la vie d’être apparue ? Quels mécanismes physico-chimiques ont privilégié une forme plutôt que l’autre ? Le sujet anime aussi une autre communauté, celle de la biologie de synthèse, autrement dit des « cellules artificielles ». L’ambition est de comprendre le vivant en tentant de le recréer à partir du minimum d’ingrédients possibles, quelques gènes, quelques protéines…
Enfin, un troisième groupe voudrait tirer bénéfice de la chiralité pour augmenter l’efficacité des médicaments. Ces derniers, dans le corps humain, sont soumis à la biodégradation. En recourant à des principes actifs miroirs que les systèmes de défense ne reconnaîtraient pas, tel un écrou « inversé » ne se vissant pas sur une tige filetée, le traitement pourrait atteindre sa cible sans encombre et prolonger son action. « Cela met le vivant face à l’inconnu, donc l’intrus peut mieux passer dans l’organisme », résume l’entrepreneur en biologie Philippe Marlière. Deux peptides, des petits ensembles d’acides aminés, fabriqués en version « droite » ont déjà été approuvés comme régulateur du calcium et contre le prurit. Michael Kay, professeur de biochimie à l’université de l’Utah, autre signataire de l’appel, développe, lui, un peptide miroir pour bloquer l’entrée du VIH dans les cellules.
En 2024, tout bascule
Eclaircir le mystère de l’origine de la vie, créer une cellule artificielle ou inventer de nouveaux médicaments plus efficaces : autant de perspectives exaltantes. En tout cas, rien qui puisse nous inquiéter. Tout juste George Church, brillant sorcier de Harvard – il est lui aussi signataire de l’appel – évoquait-il dès les années 2000 la possibilité théorique de passer de ces simples molécules chimiques, qui sont incapables de se multiplier, à de véritables organismes miroirs dans lesquels tous les éléments seraient inversés. Mais personne n’y croyait tout à fait, même pas lui.
Et puis tout a basculé en quelques mois. D’abord un doute, raconte Kevin Esvelt, biochimiste au Massachusetts Institute of Technology (MIT) et ancien collaborateur de George Church, qui étudie le risque biotechnologique. Et si une bactérie miroir voyait vraiment le jour, infectait un humain et échappait au système immunitaire ? Et si le rêve, en devenant réalité, tournait au cauchemar ? Courant 2024, il s’en ouvre aux experts de la fondation Open Philanthropy, qui finance des travaux sur les « menaces globales », de la biologie à l’informatique.
Ils décident alors de contacter des spécialistes d’horizons variés, immunologistes, biochimistes, microbiologistes, infectiologues… « Kevin estimait qu’il n’avait pas toutes les compétences pour évaluer la situation, il voulait mon avis, se souvient David Relman. Moi aussi, je manquais de connaissances. Mais plus je l’écoutais, plus je me disais que la menace était très, très sérieuse. » « Je n’y avais jamais réfléchi, admet Vaughn Cooper. En trente minutes, j’ai mesuré les implications. J’étais sonné. » Sonné aussi le pionnier Michael Kay. Depuis quelque temps, il se posait des questions sur d’éventuels risques. Mais sans trop s’affoler. « Echanger avec les autres m’a convaincu de l’étendue de la menace : les humains, les animaux, les plantes, la vie marine… »
Le groupe s’étoffe, soutenu par Open Philanthropy et d’autres fondations américaines. D’authentiques spécialistes, comme Kate Adamala, de l’université du Minnesota, Neal Devaraj, de l’université de Californie à San Diego, et Farren Isaacs, de l’université Yale (Connecticut), tous trois titulaires, depuis 2019, d’une bourse de la National Science Foundation destinée à « créer une cellule miroir », s’y adjoignent, mais aussi des biologistes de l’évolution, zoologues, botanistes, biologistes marins. Américains, Européens, Indiens, Chinois… En tout neuf nationalités. Ils avalent la littérature, multiplient les échanges. Le résultat est un rapport technique de 300 pages, support de l’article de Science qui passe en revue les principales étapes du scénario.
A commencer par la faisabilité même d’une telle bactérie miroir.
Pour le biologiste David Perrin, de l’université de la Colombie-Britannique, au Canada, « personne n’est même près de fabriquer une cellule synthétique normale, alors imaginez une bactérie miroir… » Le rapport, au contraire, met en avant la rapidité des progrès. Notamment grâce au Chinois Ting Zhu, de l’université Westlake (Zhejiang). En 2016, alors à l’université Tsinghua, à Pékin, il réalise la première synthèse d’une polymérase artificielle « droite », alors que les naturelles sont « gauches ». Ces protéines qui servent à faire des copies de l’ADN sont constituées de plus de 350 acides aminés. En 2022, il écrase la concurrence avec une polymérase de plus de 800 acides aminés, qui permet, elle, de passer de l’ADN en double hélice à l’ARN à simple brin. Depuis, il a continué à enrichir sa boîte à outils miroir, avec une dernière publication en janvier 2024.
Main droite, gants gauches, moufles
Ting Zhu, il faut dire, a été à bonne école, formé à Harvard et au MIT par des grands noms de la biologie… signataires de la tribune. « Il était brillant et aimait les défis. Il a beaucoup fait progresser ces techniques », se souvient Jack Szostak, son directeur de thèse. « Ces derniers travaux sont des prouesses technologiques, qui paraissent simples quand on les lit », remarque Alice Lebreton, directrice de recherche à l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (Inrae), collaboratrice du supplément « Science & Médecine ». Dans une interview au journal Cell, en novembre 2024, Ting Zhu décrit sa motivation, née à son retour en Chine. « Je voulais essayer quelque chose de plus aventureux, de différent : créer un système biologique miroir. » Puis précise : « Un tel système pourrait être à la racine d’une nouvelle forme de vie, indépendante de la vie terrestre telle que nous la connaissons. »
Sur ce chemin, les adeptes de la vie miroir ont déjà franchi plusieurs étapes : copier l’ADN, l’amplifier, passer de l’ADN à l’ARN, lire des bouts d’ARN… « La tâche est encore immense car il faut en fait réinventer tous les outils classiques de la biologie moléculaire, en les inversant », note Alice Lebreton. L’un d’eux, le ribosome, constitue le prochain défi. Machine à transformer l’ARN en protéine, il est de dix à cent fois plus gros et complexe que le record actuel de Ting Zhu. En janvier 2025, une équipe japonaise a annoncé dans Nature en avoir fabriqué un, dans sa version non miroir, en avouant toutefois qu’une partie de la machinerie n’était pas complètement artificielle, mais provenait d’extraits de cellules. Des extraits par définition introuvables, pour l’heure, en version miroir. Le ribosome miroir n’est donc pas encore en vue, la cellule complète encore moins.
OLIVIER BONHOMME
Même Ting Zhu reconnaît, dans une brève réponse au Monde, que la difficulté est grande : « Je ne pense pas qu’une cellule miroir complète puisse être synthétisée dans un futur proche. » A l’inverse, Michael Kay trouve que « ces technologies arrivent à un point où on peut faire toutes les protéines, des cellules, des bactéries… Dans dix ans, ce sera possible ». « Dix à trente [ans] », avancent plus prudemment ses cosignataires. Leur collègue David Perrin n’est pas d’accord. Dans un commentaire à la revue Science, il souligne entre autres que, même franchie, l’étape du ribosome ne sera pas le bout du chemin, « pour réaliser un système complet capable de se répliquer, il faudra des centaines d’enzymes miroirs ».
Admettons que le ribosome, mais aussi toute une machinerie miroir soient réalisés. Une telle créature survivrait-elle dans un environnement inversé ? Comment une main droite pourrait-elle survivre au froid dans un monde où il n’y a que des gants gauches ? Ces questions, Michael Kay se les est posées et des découvertes récentes « ont fait monter [son] niveau d’inquiétude ». Plusieurs chercheurs ont en effet constaté que la bactérie vedette des laboratoires, Escherichia coli, avait la capacité de se nourrir de « proies » achirales, ni droite ni gauche, comme la glycine ou le méthanol. Ces dernières sont comme certaines moufles : elles peuvent indifféremment réchauffer une main gauche ou une main droite. Une E. coli miroir pourrait donc s’en contenter. « C’est très inquiétant que ces cellules puissent croître dans notre environnement, même lentement. Ça a été pour moi une découverte-clé me conduisant à changer d’opinion », tranche le chercheur.
« Tempête inflammatoire »
Trouver des proies est une chose, résister aux prédateurs en est une autre. Les millions de bactéries qui entrent dans notre corps en savent quelque chose, éliminées pour la plupart en quelques minutes par notre système immunitaire. Sauf que, du sol au plafond, celui-ci s’appuie sur la fameuse chiralité. La réponse immunitaire innée, notre première ligne de défense contre les pathogènes ? Qu’il s’agisse de reconnaître l’intrus, de le différencier de cellules humaines, de le cibler et enfin de l’éliminer, les vis du système ne connaissent que des écrous standards. Chaque étape serait donc gravement altérée, sinon réduite à néant, face à des bactéries miroirs, concluent les auteurs du rapport.
« Certains macrophages parviendraient sans doute à en avaler une partie, souligne David Relman. Mais tout porte à croire qu’ils ne pourraient pas les digérer et finiraient par mourir. Les débris provoqueraient une tempête inflammatoire. » Même constat avec la deuxième ligne, la réponse dite « adaptative ». Là encore, des millions d’années d’évolution nous ont appris à réagir à un seul type de cellules. « Soyons honnêtes : toutes nos défenses ne dépendent pas d’interactions chirales », indique David Relman. Plutôt que des vis, certaines ont choisi les clous. « Mais seront-elles suffisantes ? Non », tranche-t-il. Il en veut pour preuve les enfants nés sans ces molécules qui portent le nom barbare de « complexe majeur d’histocompatibilité de classe II », impliquées dans une des étapes de la réponse adaptative. « Il ne leur manque que ça, mais ils meurent tous. » Or, le rapport est formel : ces molécules ne fonctionneraient plus face à des bactéries miroirs.
Lire notre enquête (avril 2018) :
L’asymétrie est à l’origine de la vie
Si nous ne pouvons nous défendre seuls, ne pouvons-nous pas compter sur la médecine et la pharmacie ? En un mot, sur les antibiotiques ? Le rapport en dresse une liste complète et en étudie le fonctionnement détaillé. Dans la plupart des cas, il repose là encore sur la chiralité. Des versions miroirs d’antibiotiques ont ainsi été testées sur des bactéries normales : elles sont restées sans effet, alors même que la molécule d’origine, elle, fonctionnait. Tout porte donc à croire que les antibiotiques classiques échoueront face à une bactérie miroir. Reste trois classes d’antibiotiques, non chirales, celles-là. « Mais les antibiotiques ne travaillent jamais seuls, rappelle Vaughn Cooper. Ils réduisent le nombre de bactéries. C’est le système immunitaire qui élimine les populations résiduelles. »
Pourquoi ne pas concevoir des bactéricides miroirs, ou encore des phages miroirs, ces virus tueurs de bactéries, de plus en plus utilisés dans leur version « normale » pour éradiquer des infections ? Jack Szostak sourit : « On pourra sauver quelques humains. Mais quid du reste du monde ? Impossible de déployer cela à grande échelle. On parle de milliards de personnes, et tous les animaux, et l’environnement. »
Le rapport le rappelle à sa façon : les humains sont des animaux. Au cours de l’évolution, les systèmes immunitaires ont été largement conservés. Si bien que, selon ce texte, les mammifères et plus largement les vertébrés seraient atteints en masse par les bactéries miroirs. Même constat pour les insectes. Pour s’en persuader, ses auteurs ont étudié en détail leur modèle de prédilection, la drosophile. Sa principale immunité repose sur la reconnaissance de composants de la paroi des pathogènes (les peptidoglycanes), qui sont chiraux. Or, des expériences l’ont montré : chez une mouche immunodéprimée, même l’inoffensive bactérie E. coli devient mortelle. « Il en irait très probablement de même de la plupart des autres insectes », concluent-ils. Des insectes, tout à la fois « essentiels écologiquement » quand ils se portent bien et « vecteurs de transmission importants des maladies » lorsqu’ils sont infectés. Qu’ils se posent sur une plante ou s’abreuvent dans une mare, et l’une et l’autre pourraient s’en trouver contaminées. Ni les détecteurs de pathogènes de la première, ni les virus, amibes et autres bactéries concurrentes baignant dans la seconde ne pourraient vraisemblablement venir à bout de l’intrus, concluent les trente-huit lanceurs d’alerte. De quoi alimenter le scénario de Vaughn Cooper.
« Nous aurions aimé tuer ce risque, mais nous n’y sommes pas parvenus », assure Vaughn Cooper. « Nous ne savons pas quand une telle production sera possible, mais le mieux est d’éviter de la faire », conclut Jack Szostak. « Je ne suis pas convaincu par leurs arguments, objecte David Perrin. Plusieurs points faibles restent. Le risque est pour moi surestimé. » Son collègue Andrew Ellington, de l’université du Texas, est du même avis. « Leur position est susceptible de conduire à un arrêt de la science dans une variété de domaines, par crainte de quelque chose qui n’est pas du tout plausible pour le moment, estime-t-il. C’est comme interdire le transistor pour lutter contre le cybercrime, sous prétexte que ça sert aux ordinateurs utilisés par les pirates. »
« Refléter le reflet »
« Personne ne veut bloquer des recherches, comme celles en biologie de synthèse, par exemple », rétorque Vaughn Cooper. Ni interdire la création de petites molécules miroirs à visée thérapeutique. « On peut très bien se passer des bactéries miroirs pour les produire », note d’ailleurs Michael Kay. Seules les recherches visant à créer un organisme capable de se répliquer seraient concernées par l’interdiction. Pas de génome miroir complet, donc, ni l’intégralité des protéines. Le verrou du ribosome partage encore les signataires. « Je soutiens cette approche prudente », a indiqué Ting Zhu au Monde. Il n’a en revanche pas voulu préciser pourquoi il n’avait pas signé l’appel qui lui avait été proposé par son mentor, Jack Szostak.
Le Prix Nobel souligne aussi que ces échanges ont permis d’identifier des pistes de recherche prometteuses, comme celles poursuivies par Andrew Ellington. Pour comprendre la vie miroir, le biologiste texan étudie le comportement de cellules « normales » dans un environnement miroir, plus facile à produire. « Refléter le reflet, décrit-il joliment. Nous pourrons ainsi répondre à des questions fondamentales sur l’adaptation possible ou non des éventuelles bactéries miroirs et sur leur avantage possible sur leur version inverse. » « Leur conclusion me pousse à accélérer la voie de recherche dans laquelle je suis engagée, la xénobiologie », ajoute Philippe Marlière, à propos d’une biochimie qui consiste à créer des molécules encore plus éloignées de notre arbre de vie en utilisant d’autres acides aminés que les vingt existants, par exemple, ou des atomes comme le silicium. « Plus c’est loin, plus c’est sûr », ajoute Philippe Marlière.
Malgré l’ampleur de la menace, tous les signataires de l’article de Science contactés par Le Monde affichent un optimisme surprenant à première vue. Pour une question de méthode, d’abord. « Il n’est pas fréquent qu’un groupe interdisciplinaire aussi impressionnant travaille sur un papier relatif à la responsabilité scientifique tel que celui-ci », se réjouit Yasmine Belkaid, directrice générale de l’Institut Pasteur, seule Française signataire du texte. De calendrier, aussi. « Nous sommes dans la situation rare où nous avons perçu la menace bien en amont, pas au moment où elle est sur le pas de notre porte », souligne Michael Kay.
Dans le passé, les alertes ont, il est vrai, souvent été lancées une fois l’innovation réalisée. Ce fut le cas il y a tout juste cinquante ans, lorsque la conférence d’Asilomar recommanda un moratoire sur l’ARN recombinant afin d’éviter certaines manipulations génétiques incontrôlées. Ou après la reconstitution du virus de la grippe espagnole en 2005. Ou encore lorsqu’en 2012 des chercheurs bricolèrent le virus de la grippe aviaire pour le rendre transmissible aux mammifères. Certes, la conférence d’Oviedo (Espagne), de 1997, proscrivant les manipulations génétiques sur les cellules germinales humaines, n’a pas empêché la naissance, en Chine, fin 2018, de jumelles génétiquement modifiées. Mais bien que la Chine ne fut pas signataire de la convention, le chercheur a été condamné par les autorités et emprisonné pendant trois ans.
Dans leur tribune, les trente-huit chercheurs appellent donc à entamer une « large conversation ». « Il sera essentiel d’associer l’ensemble des parties prenantes – chercheurs, Etats, organisations internationales, institutions de financement – pour réfléchir collectivement à l’élaboration d’un cadre éthique et normatif rigoureux pour encadrer ces recherches », précise Yasmine Belkaid. « Nous ne disons pas “on a raison, circulez”. On veut ouvrir le débat », complète David Relman.
Les travaux pratiques commenceront en juin. L’Institut Pasteur accueillera la première conférence internationale consacrée à cette menace. Un volet « public » permettra de présenter à tous les enjeux et les risques de ces bactéries miroirs. Ils seront accompagnés « d’ateliers techniques pour les scientifiques invités, décideurs politiques, experts juridiques, éthiciens et d’autres experts pour commencer à explorer ce à quoi l’avenir d’une recherche responsable sur le sujet pourrait ressembler », nous précise Yasmine Belkaid. Deux autres conférences sont annoncées dans la foulée, à Manchester (Royaume-Uni) et à Singapour. Combattre par le consensus un risque encore lointain, mais d’une portée considérable ? Les scénaristes de feel-good movies n’y auraient pas forcément pensé.